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Phagozytose von nekrotischen Zellen durch gesunde Haut-Fibroblasten und Tumorzellen

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  • Die zeitnahe Phagozytose von apoptotischen und nekrotischen Zellen verhin-dert den Eintritt von sekundärer Nekrose und die Induktion von Entzündungsreaktionen und Autoimmunerkrankungen. Die Phagozytose-Aktivität von benachbarten Zellen, welche sterbende Zellen aufnehmen, kommt dann zum Einsatz, wenn die effiziente Phagozytose-Kapazität von professionellen Phagozyten, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, nicht ausreicht bzw. zu wenige dieser Zellen in kürzester Zeit in das betroffene Gewebe einwandern können. Die Phagozytose-Fähigkeit verschiedener Zelltypen und die zugrunde liegen-den molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig untersucht. Insbe-sondere für dieDie zeitnahe Phagozytose von apoptotischen und nekrotischen Zellen verhin-dert den Eintritt von sekundärer Nekrose und die Induktion von Entzündungsreaktionen und Autoimmunerkrankungen. Die Phagozytose-Aktivität von benachbarten Zellen, welche sterbende Zellen aufnehmen, kommt dann zum Einsatz, wenn die effiziente Phagozytose-Kapazität von professionellen Phagozyten, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, nicht ausreicht bzw. zu wenige dieser Zellen in kürzester Zeit in das betroffene Gewebe einwandern können. Die Phagozytose-Fähigkeit verschiedener Zelltypen und die zugrunde liegen-den molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig untersucht. Insbe-sondere für die Aufnahme nekrotischer Zellen durch benachbarte Zellen liegen nicht viele Studien vor. Phagozytose-Ereignisse von Tumorzellen in Tumorgewebeschnitten, sog. Zell-Kannibalismus, gleichen den Zell-in-Zell Strukturen, die bei der Beseitigung nekrotischer Zellen durch nicht-professionelle Phagozyten entstehen. Sie weisen ebenfalls einen sichelförmigen und an die Peripherie gedrängten Zellkern der äußeren Zelle und eine runde Form der aufgenommenen Zelle auf und stellen ein häufig dokumentiertes Ereignis in histologischen Untersuchungen dar. Studien über eine prognostische Relevanz von Zell-in-Zell Strukturen sind aber bislang aufgrund kleiner Kohorten-Größen weniger aussagekräftig und im Vergleich zudem widersprüchlich. In dieser Arbeit sollte die Phagozytose-Kapazität mehrerer Zelltypen getestet, molekulare Mechanismen sowie eine prognostische Rolle von Zell-in-Zell Strukturen in Tumorgewebeschnitten von 83 Patienten mit Rektumkarzinom und von 321 Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom untersucht werden. Um dies zu erreichen wurde zunächst die Fähigkeit zur homotypischen und heterotypischen Aufnahme nekrotischer Zellen bei verschiedenen Zelltypen getestet, inklusive Pankreaskarzinom-Zellen, mehrere morphologisch divergente Glioblastom-Zelllinien, eine primäre Kopf-Hals-Tumorzelllinie, primäre, gesunde Hautfibroblasten, semi-adhärente Nierenepithelzellen, T-Zell-Leukämiezellen sowie lymphoblastoide Zellen. Als Phagozytose-fähig wurden von diesen untersuchten Zelllinien alle adhärenten Zelllinien identifiziert. Immunfluoreszenz-Färbungen zeigten, dass die Phagozytose-Aktivität von einer Akkumulation des Adhäsionsmoleküls E-Cadherin, von phosphoryliertem Ezrin, dem Autophagie-Marker Mikrotubuli-assoziierten Protein LC3 (light chain 3) sowie des Lysosomen-assoziierten Membranproteins LAMP1 begleitet wurde. Die Hitze-behandelten, nekrotischen Zellen wiesen einen Verlust der Integrität der Zellmembran sowie eine zytoplasmatische Anhäufung von LC3-positiven Vesikeln und eine Zunahme der intrazellulären HSP70-Konzentration auf und wurden von lebenden Zellen in Suspension oder wenn letztere angewachsen waren, phagozytiert. Funktionelle Analysen zeigten, dass die Phagozytose-Aktivität der nicht-professionellen Phagozyten abhängig von einer dynamischen Reorganisation des Zellskeletts (Aktinfilamente und Mikrotubuli), der GTPase Aktivität von Dy-namin II und der Erkennung von Phosphatidylserin ist. Durch histologische Untersuchungen anhand von Tumorgewebeschnitten von Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom oder Rektumkarzinom wurde eine prognostische Relevanz von Zell-in-Zell Strukturen nachgewiesen. Niedrige Häufigkeiten von Zell-in-Zell Strukturen korrelierten mit einem längeren Überleben. Das histologische Material von 23 Patienten mit Analkarzinom bestätigte ebenfalls das häufige Vorkommen von Zell-in-Zell Strukturen. Die Quantifizierung erfolgte nach immunhistologischer Färbung für E-Cadherin (Membran) und Gegenfärbung mit Hämatoxylin (Zellkerne). Zusätzlich wurde die Häufigkeit von Zell-in-Zell Strukturen mit apoptotischen Zellen mittels Färbung von aktivierter Caspase 3 analysiert. Die Häufigkeit von Zell-in-Zell Strukturen rangierte zwischen 0,7 und 17,3 Ereignissen pro mm2, wohingegen kaum Zell-in-Zell Strukturen mit apoptotischen Zellen nachgewiesen wurden. Der prognostischen Relevanz von Zell-in-Zell Ereignissen könnten eine veränderte Tumorimmunität und Immunzell-Infiltration sowie ein niedrigeres Metastasierungs-Risiko zugrunde liegen. Wenn Zell-in-Zell Strukturen in verschiedenen Tumorentitäten eine bedeutende Rolle im Tumormilieu spielen, wie es in dieser Arbeit für Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome und Rektumkarzinome gezeigt wurde, könnten sie auch bei der Erforschung neuer Behandlungsmodalitäten berücksichtigt werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die Phagozytose nekrotischer Zellen von verschiedenen Tumorzelllinien sowie gesunden Hautfibroblasten ausgeführt wird und dadurch die Phagozytose-Aktivität von professionellen Phagozyten unterstützt. Dieser Prozess verhindert die Freisetzung von proin-flammatorischen Gefahrensignalen und verringert so Entzündungsreaktionen und das Risiko für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Auch im Tumor werden ähnliche Zell-in-Zell Strukturen gefunden, deren Häufigkeit von prognostischer Relevanz ist.GrXxl Jacke Schwarz Wellensteyn 48 Damen Schneezauber lJ1FTc3K
  • Rapid removal of apoptotic and necrotic cells prevents secondary necrosis and the induction of autoimmune diseases and inflammation. The phagocytic activity of neighboring cells, which engulf dying cells, may occur if the amount of dying cells exceeds the phagocytic capacity of professional phagocytes such as dendritic cells and macrophages or if the number of immediately recruited phagocytes into the tissue is not sufficient. The scope of this study was the investigation of phagocytosis-capable cell types as well as the molecular background of the engulfment process of primary necrotic cells by neighboring tumor cells and normal skin fibroblasts. The removal of necrotic cells byRapid removal of apoptotic and necrotic cells prevents secondary necrosis and the induction of autoimmune diseases and inflammation. The phagocytic activity of neighboring cells, which engulf dying cells, may occur if the amount of dying cells exceeds the phagocytic capacity of professional phagocytes such as dendritic cells and macrophages or if the number of immediately recruited phagocytes into the tissue is not sufficient. The scope of this study was the investigation of phagocytosis-capable cell types as well as the molecular background of the engulfment process of primary necrotic cells by neighboring tumor cells and normal skin fibroblasts. The removal of necrotic cells by non-professional phagocytes remains poorly characterized. Phagocytic events of tumor cells have frequently been observed in tumor tissue sections and were named cell cannibalism. These cell-in-cell structures resemble the phagocytic events that result from the clearance of necrotic cells by non-professional phagocytes studied herein: The round-shaped inner cell is totally encircled by the host cell membrane and the semilunar host cell nucleus is pushed to the periphery. It has been proposed that cell cannibalism could be used as prognostic factor but these studies are conflicting, postulating a tumor-promoting and metastasis-protecting role and restricted by the lack of large cohorts. In this study, we investigated the phagocytic capacity of several cell types, mo-lecular mechanisms as well as the prognostic role of tumor cell cannibalism in tumor tissue sections of 83 patients with rectum carcinoma and 321 patients with head and neck squamous cell carcinoma. To achieve this the phagocytic activity regarding the homotypic and heterotypic engulfment of necrotic cells by several cell types including primary fibroblasts, pancreatic adenocarcinoma, glioblastoma and head and neck cancer cells, semi-adherent embryonic kidney cells, leukemic T-cells and lymphoblastoid cells was studied. Exclusively all adherent cell lines were capable for the en-gulfment of necrotic cells. Using immunofluorescence staining an accumulation of adhesion molecule E-cadherin, phosphorylated actin-linker protein ezrin, lysosomal-associated membrane protein 1 (LAMP1) and microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3) at the site of engulfment were observed. Heat-treated, necrotic cells exhibited loss of cellular membrane integrity and increase of the intracellular level of heat-shock protein 70 and LC3-positive vesicles and were engulfed by untreated, phagocytic cells in suspension or if the phagocytic cells were adhered. Functional analyses revealed that nonprofessional phagocytes require dynamic rearrangement of the cytoskeleton (actin and microtubules), recognition of phosphatidylserine and GTPase activity of dynamin II, which normally mediates endocytosis. Histologic examination of tumor tissue sections of patients with head-and-neck cancer or rectal cancer revealed a prognostic relevance of cell-in-cell structures. Low frequencies of cell-in-cell structures correlated with better survival rates. Additionally, analysis of tumor tissues sections of 23 patients with anal carcinoma confirmed high abundance of these events in the tissue. Cell-in-cell structures were observed in all of the cohorts with a frequency ranging from 0.7 to 17.3 cell-in-cell events per mm2. Quantification was performed after immunohistochemically staining of the samples for E-cadherin (cell membranes) and counterstaining with hematoxylin (nuclei). Additionally, analysis of the frequency of cell-in-cell structures containing apoptotic cells after staining for cleaved caspase-3 showed that hardly any apoptotic cells were engulfed by tumor cells. These observations regarding the prognostic value of cell-in-cell structures raise the possibility that this process has a physiological relevance in tumors regarding tumor immunity, immune cell infiltration and metastatic disease. Future work will have to address whether cell-in-cell events render the tumor milieu in a way that affects patients’ outcome and if it might be used to guide treatment strategies. In conclusion, these study shows that removal of necrotic cells is a feature common to several types of tumor cells as well as normal skin fibroblasts. It is likely that the phagocytic activity by non-professional phagocytes contributes to the efficient dead cell clearance by macrophages and other professional phagocytes. This process diminishes the release of proinflammatory damage-associated molecular pattern molecules and therefore prevents inflammation and autoimmune disease. Moreover, similar cell-in-cell structures in tumor tis-sue are prognostic relevant.
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Metadaten
Author:Manuela Schwegler
URN:urn:nbn:de:bvb:29-opus4-69051
Referee:Falk Nimmerjahn
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Year of Completion:2016
Embargo Date:2016/02/02
Publishing Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU)
Granting Institution:Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Naturwissenschaftliche Fakultät
Date of final exam:2016/01/27
Release Date:2016/02/17
Tag:Zell-in-Zell
SWD-Keyword:Phagozytose; Nekrose; Tumorzelle
Pagenumber:GrXxl Jacke Schwarz Wellensteyn 48 Damen Schneezauber lJ1FTc3K1 - 136
Institutes:Naturwissenschaftliche Fakultät
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
open_access (DINI-Set):open_accessJack Women1110651Greenish Grey Ab Wolfskin Mora Jacket doeCxB
Licence (German):Creative Commons - CC BY-NC-ND - Namensnennung - Nicht kommerziell - Keine Bearbeitungen 3.0
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